ดร.พีรพันธุ์ พาลุสุข เกิดเมื่อวันที่ 10 มิถุนายน พ.ศ. 2489 ในครอบครัวคริสตัง เป็นบุตรคนโตจากทั้งหมดแปดคนของนายบิน และนางห่ม พาลุสุข เข้ารับการศึกษาชั้นประถมศึกษาปีที่ 1-2 ที่โรงเรียนบ้านซ่งแย้ ชั้นประถมศึกษาปีที่ 3-4 โรงเรียนซ่งแย้พิทยา ด้วยมีผลการเรียนที่น่าพึงใจจึงรับทุนของโบสถ์ไปศึกษาต่อที่โรงเรียนธรรมพิทยาคาร จังหวัดสกลนคร[3] สำเร็จการศึกษานิติศาสตรบัณฑิต (เกียรตินิยมอันดับสอง) จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย, Diploma International Institute of Public Administraiton Paris ด้านการทูต (ทุนรัฐบาลฝรั่งเศส) และปริญญาเอกสาขากฎหมาย มหาวิทยาลัยปารีส พีรพันธุ์สมรสกับรองศาสตราจารย์ดารนี พาลุสุข มีบุตรหนึ่งคน[4]

ดร.พีรพันธุ์ พาลุสุข ถึงแก่อนิจกรรมเมื่อวันพุธที่ 30 เมษายน พ.ศ. 2557 เวลาประมาณ 06.00 น. ที่โรงพยาบาลพญาไท นวมินทร์ กรุงเทพมหานคร หลังเข้ารับการผ่าตัดด้วยอาการเส้นเลือดในสมองตีบเมื่อวันที่ 29 เมษายน พ.ศ. 2557 ขณะดำรงตำแหน่งรักษาการรัฐมนตรีว่าการกระทรวงวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยี[5] โดยมีการสวดพระอภิธรรม ณ วัดพระศรีมหาธาตุวรมหาวิหาร เขตบางเขน กรุงเทพมหานคร ตั้งแต่วันที่ 2-15 พฤษภาคม 2557 และอยู่ในพระบรมราชานุเคราะห์ 7 วัน[4]